目前的指南建議對高危人群進行肝細胞癌(HCC)監(jiān)測，包括乙型肝炎病毒感染者。然而，每年篩查的表現(xiàn)和生存益處尚未通過中國人群的多中心前瞻性研究進行評估。


2023年9月4日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院陳萬青教授及曲春楓教授共同通訊在Nature Cancer 在線發(fā)表題為“Performance and effectiveness of hepatocellular carcinoma screening in individuals with HBsAg seropositivity in China: a multicenter prospective study”的研究論文，該研究進行了一項多中心前瞻性研究，旨在探究中國乙肝表面抗原(HBsAg)血清陽性人群肝細胞癌篩查的表現(xiàn)和有效性。


在4輪篩查和隨訪后，對篩查發(fā)現(xiàn)的癌癥在流行期和事件期進行前置時間偏差和時間偏差校正后的校正死亡風(fēng)險比分別為0.74(95%可信區(qū)間= 0.60-0.91)和0.52(95%可信區(qū)間= 0.40-0.68)。一項薈萃分析表明，在調(diào)整前置時間偏差后，HCC篩查與生存率提高相關(guān)。該研究強調(diào)了在社區(qū)環(huán)境中進行年度HCC篩查以早期發(fā)現(xiàn)HCC并提高生存率的“真實世界”可行性和有效性。


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據(jù)估計，2020年全球有906677例肝癌，肝細胞癌(HCC)占全球肝癌總負擔(dān)的80% 。中國人口占世界人口的四分之一，但肝癌新發(fā)病例和死亡人數(shù)卻占世界的一半。疾病預(yù)后不佳，估計5年生存率為12.1%。只有在早期確診的患者才有可能得到根治治療。通過篩查早期發(fā)現(xiàn)HCC有助于提高生存率。


許多國家和國際學(xué)術(shù)學(xué)會指南推薦對高危人群(包括乙型肝炎病毒(HBV)感染的個體)進行超聲檢查(US)和血清甲胎蛋白(AFP)檢測。根據(jù)專家共識，HCC的推薦監(jiān)測間隔為3 - 12個月。然而，篩查是否會降低死亡率尚不確定。隨機對照試驗(RCT)被認為是理論上評估篩查效果的理想設(shè)計，但在HCC高風(fēng)險人群中進行高質(zhì)量RCT的性質(zhì)受到挑戰(zhàn)，包括倫理和可行性問題。


為了系統(tǒng)評估US和AFP定期篩查HBV血清陽性個體的效果和有效性，中國國家癌癥中心于2017年在中國開展了一項有組織的HCC篩查研究，采用多中心前瞻性設(shè)計。到2021年底，研究人員完成了4輪年度篩查和隨訪(1-4輪)。在這個年度HCC篩查隊列中，提供了關(guān)于普遍篩查(第1輪)和事件篩查(第2-4輪)不同有效性的現(xiàn)有證據(jù)。考慮到前置時間和時間偏差，進一步評估了篩查對HCC患者生存的影響，將篩查與未進行篩查的HCC患者在未提供篩查的地區(qū)進行了比較。


與在社區(qū)環(huán)境中進行的其他篩查研究相比，由于組織程度高和邀請有效，該研究對研究方案的依從性更高，即流行輪為88.0%，事件輪為81.6-83.1%，而其他研究為23.5-80.6%。在該研究中，總體檢出率明顯高于中國之前兩個以社區(qū)為基礎(chǔ)的每半年篩查一次的篩查隊列。研究中，美國的檢查是由經(jīng)過廣泛培訓(xùn)的經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師進行的。多學(xué)科團隊確保篩查程序的各個方面都得到嚴(yán)格執(zhí)行，這可能部分解釋了篩查隊列中檢測成功的原因。

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HCC患者的生存曲線（圖源自Nature Cancer ）

與之前的研究一致，有組織的多中心前瞻性研究強調(diào)了HCC監(jiān)測對高危參與者的重要性，即使在調(diào)整了前置時間偏差后，生存率也顯著提高。與生存結(jié)果一致，HCC監(jiān)測在診斷時導(dǎo)致了向早期癌癥的實質(zhì)性轉(zhuǎn)變。在該研究中，篩查發(fā)現(xiàn)的HCC病例中I期和II期癌癥的比例超過80%，比未篩查的患者高出一倍以上。此外，與普遍篩查相比，每年三次的事件篩查導(dǎo)致診斷為晚期癌癥的人數(shù)減少。隨著時間的推移，篩查的好處在有肝硬化和沒有肝硬化的參與者中都較低；這是一種正?，F(xiàn)象，因為篩查是在固定人群中進行的，篩查間隔是固定的。隨后的篩查導(dǎo)致篩查時可疑異常的參與者減少。


該研究發(fā)現(xiàn)間隔期癌癥的發(fā)病率從4.1 / 1000人-年到6.8 / 1000人-年不等。間隔癌率的觀察也與HCC在腫瘤倍增時間方面的侵襲性相一致。值得注意的是，69名間隔期癌癥患者在HCC篩查后的前4個月內(nèi)被診斷出來，這可能反映了漏診率。此外，篩查檢測到的HCC與間期癌在AFP水平上存在顯著差異，這表明AFP單獨是一種較差的監(jiān)測檢測，因為超過一半的HCC診斷病例中AFP是正常的。無論如何，研究發(fā)現(xiàn)，與未接受篩查的個體相比，間隔12個月被診斷為間隔期癌癥的個體仍然有生存優(yōu)勢。與對照組相比，間隔期癌癥的生存優(yōu)勢應(yīng)該謹(jǐn)慎解釋，因為這可能是由于選擇偏差。這與間隔期癌癥在本質(zhì)上更具侵略性的理論觀念相反。總之，在這項“真實世界”的研究中，通過持續(xù)的HCC篩查，生存率顯著提高。該研究提供了強有力的證據(jù)來支持建議HCC高危人群進行HCC監(jiān)測的指南。


原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00618-8